"Soul Eater" ruota attorno agli studenti della Shinigami buki Shokunin Senmon (Shibunsen), una scuola professionale per meister e le loro buki (armi demoniache che hanno forma umana). La scuola è stata creata dal Dio della morte che ha anche la funzione di preside; ogni meister ha un compagno (in rari casi due) con cui combatte. Lo scopo finale della scuola è mantenere la pace e impedire che sorga un nuovo Kishin (un meister demoniaco che ha quasi fatto sprofondare questo mondo nel caos); a tal proposito, gli studenti della scuola raccolgono le uova di kishin, che sono le anime umane malvagie. Assorbite 99 anime più quella di una strega, la buki diventa un'arma potente che può essere usata dallo Shinigami. Ovviamente, per far in modo che gli studenti siano in grado di affrontare tale compito, meister e buki frequentano la scuola e le lezioni supplementari.
Durante il loro apprendistato, gli studenti potranno, oltre a frequentare i corsi, affrontare le missioni che Shinigami-sensei ordina loro. Quasi sempre si tratta di fronteggiare un nemico per poi poterne mangiare l'anima.