Hyakkimaru è un giovane uomo a cui mancano 48 parti del corpo, queste sono state prese dai demoni prima della sua nascita, come pagamento per aver esaudito il desidero di suo padre, Kagemitsu Daigo, di regnare sull’intero Giappone. Il giorno della sua nascita, a causa delle sue mutilazioni, Hyakkimaru fu abbandonato e gettato in un fiume. Oramai però si è fatto uomo e ha ottenuto delle parti del corpo artificiali, così da poter eliminare i 48 demoni e recuperare le sue parti mancanti. Viene accompagnato nella sua lunga difficile impresa da un giovane ladro, Dororo, con il quale stringerà un'amicizia indissolubile!